De Ghost Squad is een Special Forces eenheid die in het geheim in de Verenigde Staten is opgericht om het op te nemen tegen terrorisme en speciale missie uit te voeren zonder een spoor achter te laten. In Ghost Squad speel jij een elitelid van deze eenheid en moet je gevaarlijke missies uitvoeren zoals het elimineren van terroristische groepen, gijzelaars bevrijden, bommen onschadelijk maken en zelfs de Amerikaanse president redden wanneer terroristen Air Force One kapen. Dit doe je door gebruik te maken van de Wii afstandsbediening. Deze verandert in verschillende wapens, waaronder een high powered rifle, sub machine en shot gun, maar geeft ook de mogelijk tot handgevechten.